2020年4月29日

表觀遺傳學與精神健康

與精神疾病搏鬥的感覺，我們都有親身經歷的第一身經驗，或者經驗來自與我們親近的人。精神健康問題是全世界自殺的最大原因之一，而且還會導致其他併發症，例如荷爾蒙和睡眠週期失衡，中風和心臟病風險增加等，抑鬱是全球第二大致殘原因，據估計，全球有六分之一的人經歷過某種類型的心理健康問題，與這些疾病掛勾的污名正在慢慢消散，亦容許人們更加努力地研究這些疾病的起源。

表觀遺傳學與精神健康及精神病有何關係？

我們知道大腦某些區域與某些認知和行為有關，這些區域的細胞組成也控制特定功能，研究大腦區域的細胞和功能配置，使人們更容易理解正常大腦功能及其構成的系統。

在神經精神疾病中，這些系統和細胞群會受到影響，從而阻止正常的大腦功能運作。在這方面，表觀基因組，即我們DNA上的所有表觀遺傳學變化，都起著舉足輕重的作用，可確保細胞組織的恢復和正確自我維護，對環境變化做出反應，並嘗試令大腦系統適應，使其發揮應有的作用。如果表觀基因組對環境變化和線索的反應不正確，則大腦組織會進一步受到破壞，並導致狀態紊亂。這樣，精神病中存在的特徵有助於我們了解疾病狀態，以及找到健康的表觀基因組。

基因表達的表觀遺傳變化，在精神疾病研究發展中具有關鍵作用。研究表觀遺傳學在心理健康界別的作用，使人們逐漸了解了這種對精神健康有害的過程中的潛在機制。

僅通過考慮孟德爾遺傳定律（我們的遺傳基因）無法解釋某些人如何發展出某些精神疾病，這在很多層面上都取決於我們的遺傳資料，然後再由表觀遺傳機制來調控這種遺傳資料，我們細胞的形態、大小、相互作用、分佈等等，所有這些都會影響它們的功能。這些複雜的認知和行為過程都是個人的，最終可歸結為在分子水平上發生。

了解我們大腦中的細胞分佈，以及表觀基因組的組織方式，對於理解其如何影響健康狀況和疾病狀態非常重要。例如，不同大腦區域中神經元細胞和非神經元細胞的表觀遺傳學景觀各不相同，並且它將與我們體內其他細胞的景觀有所差異，這意味著不同功能需要由不同的遺傳和表觀遺傳組成。

除了我們細胞的遺傳發展組織外，早期曝露於風險因素，還會影響表觀基因組的組織方式，這可能導致有害影響，有時甚至導致精神疾病。這些風險因素包括壓力、不良事件、不健康的飲食習慣以及諸如鉛等的發育毒素。它們影響某些精神障礙的發病機制，但是它們是直接誘發該疾病還是增加患該疾病的機會，仍然未知。

儘管如此，根據表觀基因組需要而度身訂制的健康生活方式將幫助我們的細胞抵抗負面變化，並發揮作用將其編程為健康狀態。意識到我們的個人需求和細胞需求，使我們有機會調整生活方式，以得到有益的結果。

表觀遺傳變異引起細胞變化多樣性

John Hopkins University的研究人員最近進行的一項研究發現，四個與精神病相關重要大腦區域的表觀遺傳多樣性，都具有特徵性的表觀遺傳組織，這意味著什麼？

他們的數據支持了神經精神病學特徵與遺傳信號之間的聯繫，這個聯繫由表觀遺傳組織融合，他們觀察到基因組中1200萬個鹼基對（從30億個鹼基對中）的表觀遺傳多樣性增長超出了預期。有趣的是，這些多樣化的情況在稱為nucleus accumbens的大腦區域神經元中具備最容易分辨的特徵，在我們的「獎勵機制」中起著核心作用。

該研究的其中一個著者Andrew Feinberg表示：「我們確實知道，表觀遺傳學和遺傳變化，都會導致細胞無法按預期完成工作的問題。」而且，他們還發現表觀遺傳變化與成癮行為、精神分裂症和情緒起伏相關的遺傳變化相關，他們觀察到的表觀遺傳變異在大腦各個區域之間顯著不同，並且在與精神疾病相關遺傳信號豐富的區域內並存。

這項研究為進一步探索基因、表觀遺傳學和精神病學之間的聯繫開闢了道路，現在，可能會有更多神經表觀遺傳學研究探索表觀遺傳學多樣性更高的大腦區域，以及在患有及沒患有精神病人士之間的差異。

精神分裂症的表觀遺傳學

精神分裂症是一種長期精神疾病，會導致患者區分妄想和現實的能力產生改變，在許多情況下存在幻覺，患者無法確定它們是否真實的經歷，許多證據表明表觀遺傳機制在精神分裂症的發病機理中具有關鍵作用。其中一個已獲得研究的表觀遺傳機制是reelin promoter，它是大腦中GABAergic神經元正確發育的重要參與者。該promotoer的超甲基化會為其添加許多甲基標籤，從而使其活性降低，並破壞其在發育過程中的作用。

其他GABAergic基因，例如RELN和GAD67，也會發生其他一些甲基化變化。，GABA是大腦中的主要神經遞質，對它投射到的神經元具有抑制作用，研究者認為，這些基因的表觀遺傳學變化會改變蛋白質的表達，它影響了這些基因產生的GABA細胞的數量。

抑鬱症的表觀遺傳學

抑鬱症影響全球3億多人，這種精神健康障礙使個人日常活動被削弱和打亂，在許多情況下更會導致自殺。當前的研究主要集中在探索疾病起源的動物模型上，這些研究提示了導致該疾病病理的幾種輔助因素，其中一個因素是表觀遺傳修飾，它帶來基因表達的改變和對我們遺傳材料的可及性，其中壓力在觸發我們表觀基因組中某些響應起這中心作用。

成癮症的表觀遺傳學

成癮行為受大腦中的獎勵機制途徑調節，這些機制會失調並且被成癮藥物所取代。仍然有一個謎是，成癮行為在戒毒後如何長時間持續，從而導致更高的複發機會。一些研究指出，這確實是源於吸食毒品引起的表觀遺傳變化，部分原因在於維持表觀遺傳格局的變化，容易導致獎勵機制功能障礙，其中一個例子是可卡因使用對FosB的影響，在使用毒品的半小時內提高了FosB可甲基化率，可卡因對FosB的激活反過來會改變其他分子和基因，例如Cdk5，並影響與成癮有關的基因染色質重塑正常功能。所有這些科學術語最終意味著，由於表觀遺傳成份的改型後，藥物使用以誘發成癮行為改變了表觀遺傳機制，從而助長獎勵相關行為的基因。