2021年4月09日

衰老

衰老本身可以描述為以分子聚集體，線粒體功能障礙，慢性炎症，纖維化和再生減少形式存在的細胞外和細胞內損傷的積累。也可以將其定義為與年齡相關的疾病的臨床前或症狀前階段，例如：心肌梗塞，中風，肌肉減少症，二型糖尿病，白內障，癌症，關節炎，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病……衰老也是造成這種情況的原因穩態破壞，導致發病率，死亡率和一般體弱的風險增加。

衰老的機制

根據現代概念，衰老是指在生命系統的不同層次上積累的錯誤：分子，細胞，組織，器官特異性和全身性。但是，對於這種累積原因的看法可能會有所不同。一些作者（Gladyshev，Golubev）認為，錯誤累積的主要原因是細胞修復系統無法消除某些類型的損害。程序性衰老的支持者（Skulachev，Mittendorf）假定存在進化確定性機制，該機制在本體形成的某些階段被誘導，以消除個體以釋放下一代的空間和資源。應該注意的是，在人類中還沒有發現已經進化建立起開始衰老的任何基因，激素或身體結構。根據另一種觀點，衰老是一個準程序，它是對損害和錯誤逐漸積累做出反應的補償機製過度激活的一種副作用。最後，更普遍接受的觀點是，錯誤累積的指數率是由維修和維護系統的逐漸失效來解釋的。

代謝誤差累積率因人而異。發病率部分是由遺傳易感性決定的（10-25％）。衰老的遺傳成分的一些例子是：Werner和Hutchinson-Gilford早衰綜合症的突變，與癌症，糖尿病，動脈粥樣硬化和癡呆症相關的基因。然而，在更大程度上，代謝錯誤與內部和外部環境中的因素的影響有關：毒素，電離輻射，吸煙，酒精，劇烈的體力活動，活性氧和氮物種，與衰老相關的信號通路的激活通過特定的代謝產物（蛋氨酸，BCAA，氧固醇，AGEs）。值得注意的是，這種情況涉及表觀遺傳學，因為所有這些因素都會影響基因的活性。在健康的年輕身體中，新陳代謝錯誤的實例會被清除，修復，清除或更換。但是，這些恢復系統本身中的故障會隨著年齡的增長而逐漸積累，這會導致動態平衡維護和適應能力受損。

衰老的標誌很多，將它們列出都需要某種分類。衰老的所有組成部分，例如基因表達失調或DNA突變，可分為原發性損傷，對損傷的反應和系統性現象：

原發性損害：基因組不穩定，蛋白穩態喪失，表觀遺傳變化，呼吸系統損害，非酶修飾和細胞外基質破碎；
對傷害的反應不足：營養感應失調，線粒體功能障礙，細胞衰老；
全身性：幹細胞池耗竭和細胞間通訊受損。

這些類別中的每一個都可以擴展到更具體的主題。例如，主要損害表現為：

基因組不穩定性：端粒縮短，可移動遺傳元件轉座，突變和染色體畸變；

表觀遺傳學變化：染色質重塑，DNA甲基化和表位突變的變化，組蛋白修飾和變體組蛋白比例的變化，非編碼RNA的模式改變；
蛋白質變性喪失：羰基化聚集體，長壽的細胞內和細胞外蛋白交聯，內質網應激，蛋白酶體和自噬抑制，伴侶蛋白表達變化，細胞外基質破碎；
呼吸系統損害：mtDNA的克隆擴增，缺失，mtDNA中氧化鳥嘌呤的積累，線粒體基因表達的降低，線粒體中炎性甲酰肽和氧化環狀DNA的釋放，呼吸鍊和線粒體酶的破壞，LON蛋白酶活性的降低。

儘管這些破壞性過程本身是有害的，但對它們的過度反應也同樣危險。隨著老化的進行，壓力響應系統趨於變得更加錯誤，並導致：

生理功能失調：神經內分泌移位，細胞間信號轉導失調，胸腺退化以及對適應性免疫的抑制，同時具有先天免疫（炎症）功能亢進，基因表達的表觀遺傳失調；
組織再生惡化：由於細胞外基質斷裂，細胞凋亡失調，幹細胞壁changes變化（導致分化主要取決於乾細胞更新），導致永久性細胞週期停滯，對matricriptins的增殖具有細胞毒性和抑製作用，消融細胞及其數量的減少。
全身性炎症：cGAS / STING / IFN，AGEs / RAGE和TLR / NF-kB信號通路的激活，促炎性骨髓細胞，這些和衰老細胞釋放的炎性細胞因子，腸道菌群失衡。

總體而言，原發性損傷和過度反應性應激反應會產生系統性變化，包括：