為什麼 NAD+ 會隨著年齡的增長而下降?

長壽和健康需要 NAD+,那為什麼這種重要分子的水平會隨著年齡的增長而下降? 

從最簡單的單細胞生物到人類,所有生命都不能缺乏一種叫做煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的分子。這種分子參與了人類以及許多生物體,如酵母、蒼蠅、蠕蟲和老鼠中長壽和健康生活所必需的許多過程。 NAD+ 在各種細胞任務中發揮作用,包括基本及必不可少的功能,例如幫助電子在其他分子之間反彈以進行許多細胞必要的化學反應,以及感應和調節新陳代謝。

簡而言之,細胞中可用的 NAD+ 受制於其產生和消耗。但我們的 NAD+ 供應並非永恆的;它沒能夠維持得到完美的平衡。我們需要不斷地為自己補充NAD+ ,通常是通過我們的飲食。然而,隨著年齡的增長,NAD+ 水平似乎會像一列失控的火車一樣下降,即使我們的飲食等其他一切保持不變,也永遠無法趕上。

NAD+ 下降的代價是沉重的。 NAD+ 水平的下降似乎在代謝功能障礙和因年齡增長而引發的疾病的發展中起著至關重要的作用。這就是為什麼我們越來越重視找出提高 NAD+ 水平的方法的原因。

為了最佳地防止NAD+ 水平的下降,我們必須了解導致細胞 NAD+ 在衰老過程中下降的機制,特別是這種下降是否主要由其降解合成的變化引致。此外,了解 DNA 損傷、炎症和衰老(與年齡相關的細胞複製凍結)等特定細胞過程如何影響衰老過程中的細胞 NAD+ 代謝至關重要。



衰老過程中 NAD+ 生物合成受損

NAD+ 水平隨著年齡的增長而下降的一個原因是,它不是以相同的速率從可用的前體分子中產生的。由於尚不清楚的原因,NAMPT(產生大部分 NAD+ 的酶)的水平隨著年齡的增長而降低,進而影響依賴於 NAD+ 的蛋白質的活性。 NAMPT 水平究竟如何隨年齡下降似乎取決於幾個因素。

我們身體的生理時鐘或所謂晝夜節律的改變已被證明會導致與年齡相關的 NAMPT 下降。衰老會影響晝夜節律的步伐和強度。不合時宜或較弱的晝夜節律會導致 NAMPT 生成不足,進而導致 NAD+ 水平降低。

與年齡相關的 NAMPT 下降的另一種可能機制是慢性炎症。因內部和環境壓力促進慢性炎症造成的損害會隨著衰老在不同的代謝組織(包括脂肪、骨骼肌和肝臟)中累積。在受影響的組織中,會釋放稱為細胞因子的炎症信號分子,這些分子會加劇細胞損傷。據報導,這些細胞因子會降低 NAMPT 水平。

炎症細胞因子和氧化壓力似乎是衰老過程中慢性炎症發展的主要因素。由於炎症細胞因子和氧化壓力都會導致衰老過程中慢性炎症的發展,慢性炎症可能是 NAMPT 介導的 NAD+ 生物合成和晝夜節律機制在衰老過程中受到損害的一個原因。


NAD+ 劣化是因年齡增長而引發的衰退的原因

有許多消耗 NAD+ 的酶可以帶來過多的基本細胞損耗。三種主要的酶是 PARP、CD38 和 SARM1。

PARP 是 NAD+ 的主要消耗物。在眾多 PARP 家族成員中,PARP1 和 PARP2 是主要的 NAD+ 消耗物。它們對 DNA 鏈斷裂做出反應並促進 DNA 修復。在衰老過程中,可能是由於內部和外部壓力源(如氧化應激和紫外線輻射)所致的持續性 DNA 損傷,引致PARP被激活,從而使細胞內 NAD+ 顯著降低。

CD38 是哺乳動物體內消耗 NAD+ 的主要酶之一,它可以調節 NAD+ 水平。有研究顯示,隨著年齡的增長,多個組織和器官中的 CD38 蛋白水平會增加,從而導致 NAD+ 下降。此外,CD38 水平和活性是由細胞因子和細菌毒素導致的。因此,衰老過程中的慢性炎症可能導致 CD38 增加,隨後導致 NAD+ 下降。

SARM1 酶對 NAD+ 的使用是損傷後軸突退化和幾種神經退行性疾​​病起始階段的主要原因。 由SARM1 介導的 NAD+ 耗竭,導致受損神經元的退化,這是與年齡相關的神經元疾病,例如帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症 (ALS)早期階段的主要原因。


Sirtuins 和因年齡增長而引發的 NAD+ 下降的後果


生物合成減少和 NAD+ 分解增加加劇了NAD+消耗,導致各種與年齡相關的病症和疾病。取決於細胞類型和組織,NAD+會因此生成不足或過度刺激消耗,並進一步導致 NAD+ 短缺。不管是什麼原因導致 NAD+ 下降,主要的下游介質似乎是 Sirtuins。


在人類中,sirtuin 家族由七個成員 (SIRT1-SIRT7) 組成,所有成員都在與健康和長壽相關的幾個細胞代謝過程中發揮作用。通常,sirtuins 從靶向蛋白中去除稱為乙酰化的變化,以調節與代謝、DNA 和細胞修復、應激反應、晝夜節律和其他細胞過程等重要過程相關的反應。通過介導如此廣泛的功能,sirtuin 是不同生物體衰老和長壽調節劑。


Sirtuins 的各種與 NAD+有關的功能使它們可以調節不同生物體衰老和長壽。例如,與一般大腦相比,產生更多 SIRT1 的小鼠會看到衰老延遲和壽命延長。同樣地,激活SIRT1對亨廷頓舞蹈症和肌萎縮側索硬化 (ALS) 等神經退行性疾​​病中具有治療潛力。此外,在整個身體中產生更多 SIRT6 的小鼠亦可以顯示出它們的壽命延長。


NAD+ 螺旋式下降


NAD+ 生物合成主要由 NAMPT 和 NAD+ 消耗酶所介導。它處於一種微妙的平衡狀態,因此任一側的擾動都會導致系統嚴重脫軌。這可能形成衰老過程的分子機制的惡性循環如氧化應激、DNA 損傷、衰老和炎症,導致組織 NAD+ 下降,隨後再加劇了導致NAD+下降的過程。


由於 NAD+ 是 PARP 和 SIRT1 之間的共同底物,因此它們的活性之間存在競爭。如果 NAMPT 引起的 NAD+ 生物合成受到干擾,或者由於慢性 DNA 損傷引起 PARP 激活,導致 NAD+ 消耗增加,細胞內 NAD+ 會減少,SIRT1 活性降低,導致生物體功能下降。


例如,在衰老的蠕蟲和小鼠(肝臟或骨骼肌)中,PARP被長期激活。對這些發現的解釋是衰老與慢性核 DNA 損傷的增加有關,這導致 NAD+ 被消耗  PARP 。由於 SIRT1 或 SIRT6 活性的喪失會加劇 DNA 損傷,可能會在細胞核中產生自催化並螺旋式下跌,盡一步減少 NAD+ 。


去除 PARP1 和 PARP2 可以增強 SIRT1 的活性,從而增加線粒體含量、代謝並防止飲食引起的肥胖。在缺乏 PARP1 的小鼠中,這些小鼠的 NAD+ 水平、SIRT1 活性和代謝益處全面提升。簡單而言,PARP 抑製劑可提高 NAD+ 水平並增加 SIRT1 活性以恢復線粒體健康和功能。


在消除 NAD+ 消耗酶 CD38 的小鼠中也有類似的發現。 NAD+ 的 CD38 依賴性調節可以改變 SIRT1 和其他沉默調節蛋白以及其他消耗 NAD+ 的酶的活性,並影響細胞信號傳導和代謝。這些研究清楚地表明,PARP、CD38 和核沉默調節蛋白都競爭相同的 NAD+ 供應,並且抑制 PARP 或 CD38 可有效激活沉默調節蛋白。


有一些研究顯示, 隨著年紀增長,NAMPT 的水平在人類平滑肌細胞的複制和小鼠的外周組織(如白色脂肪組織和骨骼肌)中下降。衰老還激活了組織駐留巨噬細胞中 CD38,衰老細胞釋放的促炎信號分子增加了 CD38 的活性和水平。衰老分子機制與細胞 NAD+ 下降之間的相互作用

(Chini et al., 2017 | Mol Cell Endocrinol.) 衰老分子機制與細胞 NAD+ 下降之間的相互作用。 衰老的分子機制,例如通過活性氧 (ROS) 引起的氧化應激、DNA 損傷和衰老的慢性炎症 (Inflammaging),可能會通過激活 CD38 和 PARP 或抑制 NAMPT 來促進 NAD+ 代謝失調。 當NAD+ 下降時,會通過加速細胞代謝功能障礙和衰老來放大衰老過程。

 

如何阻止 NAD+ 流失

隨著年紀增長,抑制慢性炎症、維持 NAD+ 生物合成和晝夜節律功能的策略可能有效維持 Sirtuin 活性和保持健康。因此,按照此理論,已經有不少方法用以解決 NAD+ 合成和消耗不平衡。

 

這已經有不少方法測試潛在的 NAD+ 前體補充劑。大致有五種主要的前體和中間體來合成 NAD+:色氨酸、煙酰胺、菸酸、煙酰胺核苷 (NR) 和煙酰胺單核苷酸 (NMN)。

 

此外,為了增加 NAD+ 水平,專家已經著手有關限速酶 NAMPT 的研究。 發現SBI-797812 和 P7C3 等小分子 NAMPT 激活劑能夠提高細胞內 NAD+, 並附有其他有益的作用。 另外,NAD+ 生物合成亦可以通過抑制酶 ACMSD 來刺激。 ACMSD 的遺傳和藥理上抑制作用可促進 NAD+ 合成和 SIRT1 活性,最終增強線粒體功能。

 

另外,可以通過抑制 CD38 和 PARP 來降低 NAD+ 消耗。專家已經發現了幾種 CD38 抑製劑,包括天然存在的芹菜素和小分子 78c。 例如Lynparza的令癌莎 (Olaparib) 。它是一種抑制多聚ADP核糖聚合酶 (PARP) 抑製劑,用作維持治療成人 BRCA 突變晚期卵巢癌的藥物。 另外,DSRM-3716 最近也被確定為 SARM1 的 NAD+ 消耗活性的有效抑製劑。

 

因年長而引致 NAD+ 下降的治療逆轉策略

(Strømland et al., 2021 | Mech Ageing Dev.) 因年長而引致 NAD+ 下降的治療逆轉策略. 由於生物合成和消耗的速率是平衡的,因此健康成人的 NAD+ 水平是穩定的。 隨著 NAMPT 水平的降低和消耗的增加,加上 PARP 和 CD38 活性的升高,衰老會損害 NAD+ 的生物合成。 專家已經研發出不同的治療干預措施來阻止與因年長而引致的 NAD+ 下降:補充 NAD+ 前體、促進 NAD+ 生物合成途徑和抑制 NAD+ 降解。

 

總之,NAD+ 代謝非常複雜,包括幾種途徑以及需要我們整合對衰老過程的理解中的代謝物。 未來的研究將確定與衰老有關的機制,如氧化應激、DNA 損傷、炎症和細胞衰老,NAD+ 代謝的調節及被調節。 此外,確定引致與衰老有關的 NAD+ 下降的特定酶亦至關重要。

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