學會忘記:表觀遺傳機制與遺傳恐懼症

過去經驗會導致我們對未來事件的感知和反應方式從根本發生生理和心理變化,當我們經歷令人恐懼的事情時,會儲存經驗記憶,以便遇到類似情況時可以回憶起來,我們天生設計而成就是要遠離傷害性刺激,避免對不利的遭遇,但是當我們無法控制和阻止這些反應時,它們就會開始干擾我們的正常反應。

如果人經歷過特定情境帶來的刺激,感受過其中的恐懼或痛苦,將來就會盡量避免這種情境,以避免行為反應和防止自己受到傷害。從人類進化的角度來看,其中一個知名例子是對蛇的恐懼,這種恐懼被認為是部份人的生存反應,從祖先傳承下來的,這樣的推斷是合理的,因為這使我們看到蛇的時候不會嘗試冒險,進而確保我們能保住性命繼續發展。

與大腦中的大多數進行的過程一樣,恐懼是一個複雜的過程,牽涉不同的細胞和結構部份,從而引起我們的行為和生理反應。保持內部平衡是人體正常運作的關鍵,但當平衡出現變化時,例如在錯誤的環境中過度表達恐懼反應,就會導致機能障礙,並在許多情況下發展成慢性情緒病和焦慮症。我們通常可以在患有創傷後壓力症候群(PTSD)的病人中觀察到這種現象,因為他們再不能夠區分那些線索是有威脅的,並對以前認為無害的情況顯示出過度反應。

為了使我們在不必要的情況下,不會因恐懼而癱瘓運作,對我們健康和做出正確反應的能力構成威脅,我們有相反的機制來辨別什麼可能對我們真正有威脅,而那些不對我們有威脅。我們能學習和忘記對某些線索的反應,這種能力屬於神經可塑性領域—即是我們適應環境和調節生理,以使其適應和配合現實環境刺激的能力。

這種在大腦中發生的細胞反應與表觀遺傳機制有關,化學標籤將添加到大腦負責與恐懼相關行為反應區域神經元內的DNA,目的是在令人學習到從各種刺激反應之間達到平衡,不會在錯誤的背景下過度表達它們,要達到這個目的,「忘記」有害反應就起作用了。

了解可能被視為對我們危險的東西,會誘發表觀遺傳修飾,啟動或關閉某些基因,以調整我們對不同情景的反應,人們從很久以前已經知道特定的化學標籤會引起對危險刺激的恐懼反應,例如5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羥甲基胞嘧啶(5mhC)等,在神經元中比其他細胞表現得更活躍,因為它們對學習過程有反應。

動物研究還顯示,這些表觀遺傳修飾在雄性和雌性身上出現有所不同,從而引發不同感知恐懼的過程。在Dr. Sase及其團隊對老鼠進行的研究中,他們發現一種表觀遺傳標籤,在雌性中具有特定作用,例如抑制恐懼引起的記憶,而在雄性身上激活相同標籤不會引起這種效果。這種標籤似乎更容易可以減弱女性回憶中與恐懼有關的記憶,這是源於表觀遺傳標籤的排列和定位方式與雄性有異,而雄性的標籤在類似情景則沒有減弱或改變,這發現揭示了多種因素如何改變人們對恐懼經歷的感知,例如性別。

李翔博士及其研究人員在最近在Nature Neuroscience上發表了另一項重要研究,他們發現另一種表觀遺傳標籤的存在,以前我們並不知道該標籤與恐懼克服過程有關。恐懼的克服過程,與形成恐懼記憶並調節我們對它的反應相反,它是一個雙向系統的另一相反途徑,恐懼的克服依賴於大腦各個區域的基因表達,尤其是來自下肢前額葉皮層(ILPFC)的基因表達,這樣可以確保我們能在錯誤的情況下,克服可能有害的恐懼反應。

探索該系統功能後,科學家可以更了解情緒學習和記憶中發生的神經機制,以及與恐懼相關的記憶如何被逆轉。科學家發現,表觀遺傳標籤N6-甲基-2'-脱氧腺苷(m6dA)是正確克服恐懼記憶所必需的,因為它能激活克服恐懼的基因。研究人員對此進行研究,方法是將老鼠放在一個盒子裡,在發出特定音頻後,會向老鼠傳遞輕微的電擊。這導致老鼠將這種音調與電擊聯想起來,從而使它們在聽到這種音調時保持靜止。為了讓牠克服最近形成與恐懼有關的記憶,研究人員將老鼠放在了一個新盒子裡,在此盒子裡反複播放該音頻,但不會電擊。此後,立即將老鼠放回最初的盒子,在盒子中,它們不再表現出對該音調的恐懼行為。

但是,為了進一步探討牽涉這種過程的細胞成份,他們檢查了老鼠神經元的DNA,發現確實在整個基因組的大部分區域都出現了m6dA標籤。標籤高度集中在腦衍生性神經滋養因子的基因上,該基因與學習和儲存記憶過程有關。在克服恐懼過程中,m6dA標籤似乎增加了該基因的活躍程度。這項研究揭示出,不僅探索表觀遺傳標籤在細胞群體之間如何變化重要,還反映出它們對在與環境有關的事件中如何變化也舉足輕重,例如克服恐懼相關的記憶、重新調整我們的學習。

這些表觀遺傳機制對於理解如何形成使人精神衰弱的疾病(如PTSD或焦慮症)至關重要,將我們對此類機制的理解與更適合的療法結合起來,對於找到拆除此類系統的工具,以及阻止此類疾病擾亂我們正常功能將會是價值連城的。與恐懼相關的記憶對於注意和應對危險情況至關重要,當系統失調,我們不再能夠識別出可能造成危險的情況時,我們無法正常反應並受到侷限。所以,掌握有助於克服恐懼的所有因素,對於開發適當的治療方法至關重要。

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